赵沛 赵黎 苑玉聪
原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）作为临床上常见的肾小球疾病之一，其临床表现为出现大量蛋白尿，并伴随着低蛋白血症、水肿以及高脂血症等。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）作为PNS 的并发症之一，会进一步加重患者的病情，患者会出现无诱因的无尿、少尿以及肾功能急剧恶化等临床表现，使得患者的肾功能在短时间内出现快速下降的现象［1-2］。目前临床上用于诊断PNS 所致AKI 的方法主要为检测血肌酐水平或肾活检等方法，其中，血肌酐检测诊断PNS 所致AKI 具有滞后性，不能够及时确诊，而肾活检为有创检查［3］。因此，寻找无创、特异性高并且能够早期诊断PNS 所致的AKI 的血清学指标是目前临床着重研究的。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）和胱抑素C（cystatin c，Cys-C）作为两种存在于体内，不易受干扰并且能够反映病人肾脏早期损伤的指标，两个指标均与AKI 的发生密切相关［4］。而血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutropil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）作为肾小管上皮细胞分泌的微小蛋白，能够作为较公认的早期诊断AKI 的生物标志物［5］。但临床上缺乏关于上述3 个指标联合检测诊断PNS 所致AKI 的报道。故本研究通过探讨血清β2-MG、Cys-C、NGAL 联合检测在原发性肾病综合征所致急性肾损伤早期诊断价值，以期为早期诊断PNS 所致AKI 提供参考依据。
1.1 一般资料
选取2019 年6 月至2022 年6 月衡水市人民医院肾内科收治的196 例PNS 患者作为研究对象。纳入标准：①符合PNS 的相关诊断标准［6］，如：蛋白尿≥3 g/d，血浆白蛋白＜30 g/L；
②年龄≥18岁；
③临床资料完整。排除标准：①合并精神类疾病；
②凝血功能障碍者；
③合并遗传性疾病、感染性疾病；
④合并相关药物引起的继发性肾病综合征。入院内72 h 按照AKI 的相关诊断标准［7］将研究对象分为发生组和未发生组。患者知情并签署同意书，本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
通过问卷调查以及患者病例信息收集患者性别、年龄、体质量指数、病理类型、有无感染、有无浮肿、以及有无服用抗生素、抗凝剂、利尿剂、激素、免疫抑制剂等药物、有无出现肾间质纤维化、有无出现系膜增生、有无出现肾小球硬化、有无出现肾小管上皮细胞浊肿、有无出现肾小管上皮细胞刷状缘脱落等资料。
1.2.3 血清学指标检测
采集受试者空腹12 h 后的清晨静脉血5 mL，以3 000 r/min 的速度离心10 min，离心半径为12 cm，分离得到血清。采用免疫比浊法测定血清β2-MG、Cys-C 水平，采用酶联免疫吸附法检测血清NGAL 水平，试剂盒均购自上海依科赛生物制品有限公司［8-9］。
1.3 统计学方法
采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析；
符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；
计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；
采用单因素以及多因素Logistic 回归模型分析影响PNS 所致AKI 的危险因素；
采用受试者工作特征曲线（ROC）以及曲线下面积（AUC）分析血清β2-MG、Cys-C、NGAL 对PNS 所致AKI 的诊断价值；
以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组血清β2-MG、Cys-C、NGAL 水平比较
发生组的血清β2-MG、Cys-C、NGAL 水平明显高于未发生组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组血清β2-MG、Cys-C、NGAL 水平的比较（）Table 1 Comparison of serum β2-MG，Cys-C and NGAL levels between the two groups（）
表1 两组血清β2-MG、Cys-C、NGAL 水平的比较（）Table 1 Comparison of serum β2-MG，Cys-C and NGAL levels between the two groups（）
2.2 影响PNS 所致AKI 的单因素分析
单因素分析结果显示，性别、年龄、体质量指数、病理类型、浮肿、有无服用抗凝剂、利尿剂、免疫抑制剂以及是否发生肾间质纤维化、系膜增生、肾小球硬化、肾小管上皮细胞浊肿与PNS 所致AKI 无关（P＞0.05），感染、服用抗生素、服用激素以及存在肾小管上皮细胞刷状缘脱落的病理现象与PNS 所致AKI 有关（P＜0.05）。见表2。
表2 影响PNS 所致AKI 的单因素分析［n（%），（）］Table 2 Single factor analysis of influences on PNS-induced AKI［n（%），（）］
表2 影响PNS 所致AKI 的单因素分析［n（%），（）］Table 2 Single factor analysis of influences on PNS-induced AKI［n（%），（）］
2.3 影响PNS所致AKI的多因素Logistic回归分析
以AKI 有无发生（无=0，有=1）作为因变量，以血清β2-MG、Cys-C、NGAL、有无感染（无=0，有=1）、服用抗生素（未服用=0，服用=1）、服用激素（未服用=0，服用=1）以及存在肾小管上皮细胞刷状缘脱落（未出现=0，出现=1）作为自变量进行多因素Logistic 回归分析。Logistic 回归分析结果显示，血清β2-MG、Cys-C、NGAL、感染、服用激素为影响PNS 所致AKI 的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。
表3 影响PNS 所致AKI 的多因素Logistic 回归分析Table 3 Logistic regression analysis of multiple factors influencing PNS-induced AKI
2.4 血清β2-MG、Cys-C、NGAL 对PNS 所致AKI的诊断价值
ROC 曲线显示，血清β2-MG、Cys-C、NGAL 以及联合诊断PNS 所致AKI 对应的AUC 值高于单一检测（P＜0.05）。见表4、图1。
图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve
表4 血清β2-MG、Cys-C、NGAL 对PNS 所致AKI 的诊断价值Table 4 Diagnostic value of serum β2-MG，Cys-C and NGAL for PNS-induced AKI
AKI 作为PNS 常见的并发症，发生率高达44.9%，一旦患者并发AKI，不仅会增加患者的住院时长、医疗费用以及死亡风险，还可能延缓PNS恢复的时间，同时加重患者的经济负担并延缓患者病情恢复。此外，有研究表明［10］，AKI 为PNS 发展成慢性肾脏病的独立危险因素。PNS 所致的AKI 的病因较为复杂，AKI 可能发生在PNS 的任一阶段，且AKI 发展至一定程度会危及患者的生命。而肾脏强大的代偿能力使得早期发生AKI 的患者往往无明显临床症状，因此，寻找有效且准确地生物学指标早期诊断PNS 所致AKI 具有十分重要的临床意义。
血清β2-MG 作为一种小分子的球蛋白，主要分布在间质细胞、内皮细胞表面，在正常的生理状态下恒定分布于血液系统中，降解于肾小管重吸收的过程中，具有较为稳定的表达水平。万菁等［11］研究表明，血清β2-MG 为PNS 的独立危险因素。血清Cys-C 是一种常见的肾小球滤过率的评价指标，作为小分子量的内源性胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛分布于及以内，且其水平能够不受炎症、年龄、肝脏疾病、性别以及血脂的影响，较为稳定。血清NGAL 作为常见的肾病指标，在肾脏损伤的早期，其在血浆中的表达水平会快速上升，且其一般在发生肾损伤2 小时左右能够检测出明显变化，较为灵敏［12］。本研究结果提示血清β2-MG、Cys-C、NGAL 与PNS 所致AKI 的发生密切相关。血清β2-MG 在血液中以一种相对稳定速度的速度合成，能够单独存在于体内，且其由肾小球滤过后大部分会被近曲小管重吸收，因此，正常生理状态下血清中的β2-MG 表达很低。当PNS 患者并发AKI 时，患者的肾小球滤过率下降，损伤肾小管的重吸收功能，使得肾小管的重吸收功能下降，随之β2-MG 含量上升［13］。血清Cys-C 在健康生理状态下能够通过肾小球滤过以及肾小管重吸收，同时能够完全分解，避免出现其进入血液循环的情形。当肾脏损伤时，肾小球的滤过率显著降低，导致Cys-C 无法被完全吸收并且分解，使其最终进入机体血液循环，在血液中的表达水平显著提高［14］。血清NGAL 是一种应激蛋白分子，在某种刺激因素下，会刺激大量细胞合成和分泌产生，因此，在患者并发AKI 后肾脏组织的NGAL 表达水平会显著升高，并释放进尿液以及血液中，导致血清NGAL 水平的升高［15］。
此外，本研究结果显示，感染、服用激素为影响PNS 所致AKI 的独立危险因素。首先，感染作为PNS 常发生的现象，由于该类患者的肾脏大多处于水肿、缺血的状态，当机体发生感染时，可以通过免疫炎性反应、氧化应激损伤等过程加重肾脏损伤的程度，促使PNS 并发AKI［16］。其次，大量激素类药物治疗容易导致机体免疫功能紊乱，使得患者产生激素耐药以及激素耐药等不良反应，从而促使患者发生感染，使得肾小管上皮细胞肿胀、变形以及坏死，最终发展为AKI［17］。
本研究采用ROC 曲线对血清β2-MG、Cys-C、NGAL 诊断PNS 所致AKI 的价值进行评估，结果发现，血清β2-MG、Cys-C、NGAL 联合检测诊断PNS 所致AKI 的价值进行评估，其诊断PNS 所致AKI 的ROC 曲线的AUC 为0.912，高于三者单独检测的预测价值。
综上所述，血清β2-MG、Cys-C、NGAL与PNS所致AKI 的发生具有一定的关系，且血清β2-MG、Cys-C、NGAL联合检测对PNS所致AKI具有较高的诊断价值，可以为临床诊断PNS所致AKI提供参考。
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