张孜玮 游振辉 林 宁
（1 福建省立医院 超声科，福建 福州 350001；
2 福建省立医院基本外科，福建 福州 350001）
甲状腺癌在中国女性人群中发病率居恶性肿瘤第4位[1]。甲状腺髓样癌（MTC）发病率较低，占甲状腺癌的5%～10%[2]。MTC预后较差，文献报道其10年生存率为69%～89%[3]，早期易出现淋巴结转移或远处转移[4]，术后复发率高。国内外不少机构各自发布了不同的指南，其中TI-RADS应用较为广泛。ACR TI-RADS是基于ACR所支持的一种分类系统，目的是建立甲状腺结节危险分层系统。MTC患病率与PTC相比偏低，过少的研究对象限制了对其研究的深入。既往关于MTC超声研究多集中描述MTC的超声发现或比较MTC与良性结节的差异，ACR TI-RADS对MTC诊断的应用价值研究较少。本研究以2017年ACR发布的TI-RADS指南为分类标准[5]来研究ACR TI-RADS对MTC的诊断效能。除对ACR TI-RADS所依据的各项超声特征逐一分析外，还对患者的年龄、性别、结节直径、位置以及内部血流丰富度进行分析。
1.1 一般资料 选择2012—2018年在我院超声检查并经病理确诊MTC的患者80例，PTC结节179例，良性结节224例（腺瘤73例，结节性甲状腺肿151例）进行回顾性分析，研究ACR-TIRADS对MTC的诊断效能及改良诊断法。所有患者均知情同意，患者均签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。选择2018—2019年在我院超声检查并经病理确诊MTC的患者14例，PTC结节95例，良性结节89例（腺瘤28例，结节性甲状腺肿61例）作为验证组验证改良法效果。纳入标准：所有患者满足下列条件，包括：①有明确病理结果。②超声及临床资料齐全。③多发结节者选取最大结节或可疑恶性结节。排除标准：①超声数据不完整。②病理资料不全。③有头颈部放疗史或结节射频治疗史。
1.2 仪器和方法 使用Philips IU22彩色多普勒超声诊断仪器，线阵探头，探头频率为6～13 MHz，调节仪器的频率、增益及深度清晰显示结节。患者去枕仰卧，头略后仰。行常规超声扫查并记录结节位置、直径、边界、形态、回声、纵横比、钙化等启动彩色多普勒超声观察其内部及周边的血流分布。
1.3 声像图分析 ①性质。囊性：囊性或几乎完全囊性。海绵状：存在小囊肿，类似于海绵样液体填满空间。囊实性：结合了囊性与实性中的2个特征，无论实性与囊性成分的比例。实性：实性或几乎完全实性。②回声。极低回声（低于颈前肌）、低回声（低于甲状腺实质）、等回声（近似甲状腺实质）、高回声（高于甲状腺实质）、无回声（囊性或几乎囊性）。③形态。分为卵圆形生长＜1和直立性生长≥1。④边缘。光滑（边缘清晰）、不清（难以辨认与周围的界限）、不规则或分叶（毛刺、锯齿或分叶状）、甲状腺外扩展[向周围软组织和（或）血管侵犯]。⑤钙化强回声。无或大彗尾（后方彗尾深度＞1 mm）、粗钙化（直径≥2 mm，常伴声影）、边缘/环状钙化（沿周边分布的较大钙化）、微钙化（直径＜2 mm，后无声影）。⑥内部血流信号比周围正常甲状腺组织多为血流信号丰富（Alder分级：Ⅱ～Ⅲ级），反之不丰富（Alder分级：0～Ⅰ级）。⑦位置。位于甲状腺侧叶靠上部1/3处为上方，靠下部1/3处为下方，余为中部。⑧直径。结节上下径、前后径、左右径中最大径，单位为mm。
1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件包进行统计学分析。计数资料以率表示，计量资料以（）表示，单因素分析采用χ2检验及精确概率Fisher检验；
多因素分析采用二元Logistic多因素回归分析。采用组内发生率比值计算特征组内权重，采用加权最小二乘法计算多因素间权重比例。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 ACR TI-RADS分级结果 483例病例依据ACR TI-RADS分级情况见表1。将MTC组与PTC组、良性组做交叉表加权卡方检验，Fisher精确检验χ2=12.566，P=0.014。见表1。
表1 各组病例的ACR TI-RADS分级[n（%）]
2.2 ACR TI-RADS得分对MTC诊断的ROC分析 MTC在ACR TI-RADS评分系统下的平均得分为（6.65±3.098）分，高于良性组（3.48±2.593）分，低于PTC组（8.50±2.209）分，行t检验，P＜0.05。排除PTC组病例后，将MTC组和良性组作为总分析样本，以ACR TI-RADS得分为检验变量做MTC诊断的ROC曲线见图1，ACR TI-RADS得分曲线下面积为0.785（95CI%，0.727-0.843），以4.5分作为最佳截断值时，MTC诊断的灵敏度（72.5%）、特异度（67.9%）、准确率（69.1%）均较低。
图1 ACR得分对MTC诊断的ROC曲线
2.3 ACR TI-RADS 1～4级结节超声特征差异 分析组排除ACR TI-RADS分级为5级的病例后，剩余病例254例，其中MTC组39例，PTC组23例，良性组192例，将PTC组和良性组合并为非MTC组。良性组直径（27.45±14.21）mm，PTC组（13.65±10.55）mm，非MTC组（25.98±14.49）mm，MTC组（19.04±16.94）mm。采用近似4分法对直径分类，将其按照10 mm、25 mm、35 mm三个节点分组。分析组1～4级病例超声特征见表2。
表2 ACR TI-RADS 1～4级甲状腺结节超声特征[n（%）]
2.4 ACR TI-RADS 1～4级MTC超声特征诊断分析 对每个超声特征进行二元Logistic回归分析，以结节是否为MTC为因变量，各超声特征为自变量或哑变量，模式系数综合校验P=0.000，模式准确预测率为90.6%。其中血流丰富度OR=32.935（P=0.000），回声OR为3.837（P=0.049），位置OR=0.322（P=0.006），直径OR=0.414（P=0.012），成分P=0.366；
形状P=0.999；
边缘P=0.163；
钙化P=0.856。
2.5 ACR TI-RADS 1～4级超声特征组内权重和组间权重系数 通过“组内发生率”和“组内发生率比值（incidence ratio，IR）”区别各超声特征组内不同特征的评分权重，如“低回声”的MTC组内发生率即MTC组内低回声的结节个数/MTC的总个数×100%，组内发生率比值=MTC组内发生率/非MTC组内发生率×100%。对ACR TI-RADS 1～4级病例重新计算组内权重并以内部血流丰富度为基准，采用加权最小二乘法进行权重估计获得组间权重系数。根据组内发生率比值和组间权重系数换算归一化权重系数，按近似简化原则对权重系数优化。见表3。
表3 改良评分模式的超声特征权重赋分
2.6 基于ACR TI-RADS的补充评分模式构建 由于内部血流丰富度对MTC的诊断结果影响大，为避免造成各超声特征赋分差距过大，不直接对血流丰富度赋分。将直径按≤10 mm得8分、10～25 mm得3分、＞25 mm得0分，位置按上部得4分、中部得1分、下部得0分，回声按极低回声得3分、低回声得2分、高回声等回声无回声均得0分，相应赋分求和后根据血流丰富与否分别做ROC曲线。当内部血流丰富时，ROC曲线见图2，AUC为0.806，95%CI为[0.714，0.899]，最佳截断点4.5分，此时灵敏度77.4%，特异度76.7%，MTC诊断准确率76.9%。当内部血流不丰富时，ROC曲线见图3，AUC为0.813，95%CI为[0.659，0.966]，最佳截断点8.5分，此时灵敏度87.5%，特异度77.4%，MTC诊断准确率77.9%。
图2 内部血流丰富时的ROC曲线
图3 内部血流不丰富时的ROC曲线
合计ACR TI-RADS分级为1～4级时，采用改良法诊断MTC的达到灵敏度79.5%，准确率77.6%。加上第一轮用ACR TI-RADS诊断的5级病例229例中有良性组32例、PTC组156例、MTC组41例，两轮合计MTC诊断灵敏度90.0%，准确率75.0%，诊断恶性结节占总量的93.1%。
验证组采用改良法诊断的198例中，内部血流丰富时MTC诊断灵敏度66.7%，特异度82.8%，内部血流不丰富时MTC诊断灵敏度100%，特异度84.4%，合计诊断灵敏度77.8%，准确率83.8%，加上第一轮用ACR TI-RADS诊断的5级病例111例中有良性组15例、PTC组91例、MTC组5例，两轮合计MTC诊断灵敏度85.7%，准确率71.8%，诊断恶性结节占总量的95.4%。见表4。
表4 改良诊断方法诊断MTC的效果[n（%）]
3.1 1～4级MTC的超声特征分析 研究发现MTC与内部血流丰富的超声特征明显相关。这可能是MTC似其他恶性肿瘤能分泌血管生成因子，刺激肿瘤及周围组织生成异常新生血管以滋养肿瘤[6]。多数良性结节则表现为周边环绕少许血流信号，也有部分周边血流丰富呈抱球状，而内部血流丰富相对少见。故内部血流丰富对于1～4级的可疑结节是较好的诊断MTC指标。MTC直径（19.04±16.94）mm较PTC（13.65±10.55）mm大，但较良性组（27.45±14.21）mm小。可能是较大的MTC已成长到后期，具备了其他典型的恶性结节特征易被诊断，因此1～4级中的MTC往往直径偏小。也有文献报道甲状腺癌的血流分布与体积相关[7]，故内部血流不丰富的MTC大多（87.5%）直径在7 mm以下，病理可见因其成长较早，内部血管也较小。对于血流不丰富的MTC，结节直径的诊断尤为重要。
回声上MTC（87.2%）与PTC（82.6%）均以极低回声和低回声为主，显著高于良性组（50.0%），MTC极低回声（10.3%）患者比例较PTC（4.3%）高，该特征对于1～4级的结节是诊断MTC的有效特征。因MTC多为较一致的癌细胞，间质少，故细胞间声阻抗差异小。本研究发现MTC多位于甲状腺的中上部（84.6%），特别是位于上部的比例（43.6%）显著高于1～4级的PTC（17.4%）和良性结节（15.6%），这可能是MTC起源于滤泡旁C细胞，而C细胞以甲状腺中、上部分布最为密集[8]。而PTC及良性结节起源于甲状腺滤泡细胞，分布没有规律。
3.2 改良法的应用价值 MTC恶性程度较高，根治性手术是MTC治愈的唯一机会[9]。晚期MTC即使是广泛手术也无法治愈和延长生存期，故早期诊断对MTC患者的预后很重要。FNA是术前鉴别甲状腺结节良恶性最准确、最有效的初筛方法[10]，但对所有结节行穿刺活检不具可行性。MTC在实性、低回声、纵横比≤1等特征上的比例介于良性组与PTC组之间，因此在诊断MTC的实践中按照ACR TI-RADS分类，高度可疑恶性的结节最大可能是PTC[11]，以PTC典型特征比例制定分级标准判断时易漏诊MTC。尽管ACR TI-RADS 5级对于MTC的阳性检测率仅约为50%，但由于MTC在甲状腺癌中的占比仅有5%～10%，故ACR TI-RADS对分类为5级的结节总体诊断准确率很高。对于ACR TI-RADS 5级的结节，不论是PTC还是MTC按照ACR TI-RADS指南建议处理即可。即使不做FNA，临床也可以通过检查降钙素及CEA来检出MTC。因此对于ACR TI-RADS分级为5级的结节无须建立新的诊断模式来筛选MTC。在ACR TI-RADS 1～4级结节中，典型PTC和接近典型PTC超声特征的MTC已被排除，剩余的PTC数量少且恶性特征不典型，剩余的MTC声像酷似腺瘤，国内也有类似报道[12-13]。对于这些结节，可以采用改良诊断模型进行二次诊断，并与ACR TI-RADS的5级诊断结合，从而有效提高MTC的检出率。
采用改良法后，MTC检测灵敏度（90.0%）比直接按ACR TI-RADS分级4级及以上诊断MTC的灵敏度（87.5%）略高的同时，良性结节误诊率（30.4%）较前（50.0%）大幅降低。对比直接采用ACR TI-RADS总分4.5分作为截断值的MTC判断标准（灵敏度72.5%），避免了对ACR TI-RADS的直接改动，在不影响占恶性结节多数的PTC诊断效能的同时提高了MTC的检测灵敏度。改良法对恶性结节总体的检测灵敏度93.1%，特异度69.6%，阳性预测值78.0%，阴性预测值89.7%，准确率82.8%，说明其对包括PTC、MTC在内的甲状腺恶性结节诊断均有较好效果。改良法在ACR TI-RADS分级诊断的基础上，仅对诊断结果为1～4级的结节进行3个超声特征的赋分并求和，根据内部血流是否丰富，分别按≥5分和≥9分进行MTC异常诊断，可以作为ACR TI-RADS的补充适于在临床作为早期筛查的一种简便方法。尽管改良法相当比例的良性结节可能被误诊，但考虑到较高的MTC检测灵敏度（90.0%）仍有统计学意义。为避免良性结节被过度穿刺活检，此时需要结合降钙素及CEA检测以协诊。
3.3 结论 ACR TI-RADS诊断MTC中具有一定的临床价值，但与其对PTC的诊断效果相比，其对MTC的诊断灵敏度偏低；
通过基于ACR TI-RADS 5级和对ACR TI-RADS 4级及以下的结节采用补充评分模式进行诊断，改良法在保证较高特异度的前提下，有效提高了MTC诊断的灵敏度，并有效减少漏诊率，不失为一种较好的MTC早期诊断改良方法。本研究存在的不足：①样本量较少，特别是良性结节和PTC纳入的数量偏少，可能一定程度上减低了研究效能。②只对MTC和良性结节，MTC和PTC纳入分析，没有对非MTC的其他恶性结节如滤泡癌等开展研究，今后需要更细致分组减少选择性偏倚。③超声特征中未纳入声晕、后方回声衰减、甲状腺被膜是否受侵犯、边缘钙化是否中断等特征。期望今后加入其他特征参与评分提高改良评分模式的诊断准确性。