苏 琦
(湖南省肿瘤细胞与分子病理学重点实验室 南华大学衡阳医学院肿瘤研究所，湖南省衡阳市 421001)
虽然随着社会进步与发展，肿瘤的总发病率呈下降趋势，但是，2020年全球新增癌症病例仍然达1 930万例，死亡人数近1 000万例，其中，消化系统肿瘤新增约509万余例(26.4%)，死亡约361万例(36.1%)[1]。据2022年报告，中国每年新增癌症病例约406.4万例，新增癌症死亡241.35万例，而结直肠癌(colorectal cancer，CRC)、胃癌(gastric cancer,GC)与肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发病率与死亡率皆居前5位[2]。并且，患者就诊时大多已是中晚期，常规手术和化疗效果较差，且存在抗药性，从而5年生存率低[1-2]。因此，探讨消化系统肿瘤侵袭转移机制与治疗靶点至关重要。
近年来，非编码RNA(noncoding RNA,ncRNA)在肿瘤中的作用已经成为研究热点。ncRNA包括long ncRNA(lncRNA)、microRNA(miRNA)与Circular RNA(circRNA)，广泛参与消化系统肿瘤的发病过程。特别是，lncRNA与CircRNA可作为竞争性内源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)的诱饵或海绵，竞争性隔离miRNA，从而调节其下游靶基因的表达水平。这种复杂的lncRNA-miRNA-mRNA与CircRNA-miRNA-mRNA网络，通过调节细胞的生长和生存、EMT和转移、肿瘤干细胞的维持、代谢、自噬、化疗耐药和血管生成，在肿瘤的生物学过程中发挥着重要的作用[3]。因此，非编码RNA在肿瘤中的作用已经成为研究热点，本专栏重点概述非编码RNA在结直肠癌、胃癌与肝癌中的作用，希望为肿瘤发生与治疗提供新视角和潜在靶点。
1.1 ncRNA在结直肠癌的表达与调控
ncRNA通过lncRNA/circRNA-miRNA-mRNA轴调控结直肠癌的生物学行为与化疗敏感性。例如，ABHD11-AS1在CRC中高表达，其可被海绵吸收miR-361-3p、miR-1231、miR-330-5p、miR-1301-3、pmiR-133a等miRNA调节靶基因表达，通过PI3K/Akt、表观遗传机制和m6A RNA修饰等信号通路，促进肿瘤的发生发展[4]。CRC组织中circEGFR高表达，其通过miR-106a-5p/DDX5/Akt轴促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭[5]。CCAT2作为多种抑癌miRNA的ceRNA，如miR-4496、miR-493、miR-424、miR-216b、miR-23b、miR-34a、miR-145、miR-200b和miR-143等，通过海绵作用改变相关调控轴促进肿瘤进展[6]。miR-299-3p过表达可抑制CRC细胞增殖、迁移、侵袭与促进凋亡，机制与抑制OCT4B1 mRNA与蛋白的表达有关[7]。
1.2 ncRNA与GLI家族
胶质瘤相关癌基因蛋白(glioma associated oncogene proteins,GLI)家族成员GLI4在CRC组织中高表达，与淋巴结转移有关，GLI4高表达可增加CRC细胞增殖、EMT和干性水平[8]。lncRNA1106通过吸附miR-449b-5p调控GLI4促进CRC细胞增殖、迁移和干细胞特性[9]。AIM2在CRC中低表达，并可下调GLI1表达，通过AIM2-Akt-mTOR-GLI1信号轴抑制CRC细胞增殖、迁移和EMT[10]。Rab1A在CRC组织中表达上调，与肿瘤大小、淋巴结转移和TNM分期相关，Rab1A可激活mTOR/GLI1轴促进CRC细胞增殖、迁移和EMT[11]。
1.3 ncRNA与LIMK1
LIMK1在CRC中高表达与患者临床特征及预后密切相关[12]。潘志兵等[13]研究显示，LIMK1高表达可通过抑制LIMK1/cofilin1通路促进CRC细胞增殖与迁移侵袭。
2.1 ncRNA在胃癌的表达与调控
研究发现，miR-21、miR-106b、miR-25、miR-214、miR-18a、miR-191和miR-93等表达上调，miR-375、miR-148a、miR-92、miR-155和miR-564等表达下调，可能成为胃癌诊断和预后的标志物[14]。并且，miR-185、miR-451、miR-122-5p、miR-130a、miR-124、miR-519b-3p、miR-451a、miR-196b、miR-100等通过与各自的靶基因结合，增强胃癌细胞的放疗敏感性[15]。另外，miR-495、miR-193b、miR-139-5p、SLC25A5-AS1和miR-195-5p等可失活PI3K/Akt/mTOR和Wnt/β-catenin通路抑制增殖与耐药性，而miR-194、miR-324-3p和LINC00355等可激活两种通路抑制GC细胞凋亡[16]。ncRNA通过ceRNA调控GC进展，例如，XIST在GC组织和细胞中上调，参与miR-497/MACC1轴调控GC细胞的增殖和侵袭；
HOTAIR吸附miR-126上调VEGFA和PIK3R2，激活PI3K/Akt/MRP1通路促进对顺铂耐药；
H19下调miR-22-3p表达，通过miR-22-3p/Snail1信号通路促进肿瘤增殖、侵袭、迁移和EMT；
circNRIP1可通过miR-149-5p/Akt1/mTOR轴促进GC细胞增殖、迁移和侵袭[17]。研究显示，miR-299-3p在胃癌(gastric cancer，GC)组织和细胞低表达，并通过下调PAX3抑制GC细胞增殖和侵袭与诱导凋亡[18]。HCP5在GC细胞中高表达，而沉默HCP5通过调控miR-299-3p/SMAD5轴抑制GC细胞增殖、迁移侵袭与促进凋亡[19]。
2.2 ncRNA与糖酵解
凌晖等[20]提示，ncRNA调控糖酵解在胃癌发生发展中起着重要作用，而HIF-α与糖酵解密切相关[20-21]。研究显示，HIF-1α上调HYPAL，通过miR-431-5p/CDK14轴激活Wnt/β-catenin信号通路，诱导GC细胞增殖与抑制凋亡[22]。NPRA通过与HIF-1α结合阻止HIF-1α的降解，增加HIF-1α表达，提高VEGF水平，促进血管生成和肿瘤转移[23]。
2.3 ncRNA与铁死亡
铁死亡是一种新的程序性细胞死亡形式，在肿瘤细胞中可抑制肿瘤的进展。ncRNA参与了铁死亡的生物学过程，从而影响癌症的生长[24]，例如，circ_0008035可促进GC细胞增殖，减少铁积累和脂质过氧化，从而通过miR-599/EIF4A1轴抑制GC细胞的铁死亡。miR-375可体内外降低GC细胞的干性，SLC7A11是miR-375的直接靶点，miR-375通过触发SLC7A11依赖的铁死亡减弱GC细胞的干性[25]。CPEB1通过ATF4/CHAC1通路抑制GC细胞twist1促进erastin诱导的铁死亡[26]。ALOX15可促进胃癌细胞发生铁死亡，胃癌中高表达的miR-203a-3p可靶向ALOX15 mRNA，减少ALOX15蛋白表达水平，抑制铁死亡的发生[27]。
3.1 ncRNA调控肝癌的发生发展
ncRNA在肝癌的表达和肝癌的发生、侵袭和转移密切相关，例如，miR-125a抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制HCC的进展；
lncRNA ATB上调TGF-β促进HCC细胞EMT和转移；
circRHOT1启动NR2F6表达显著促进HCC的生长和转移[28]。白亮等[29]研究显示，HCC组织与细胞中miR-580-3p表达下降，miR-580-3p可靶向COL11A1通过PI3K/Akt通路抑制肝癌细胞增殖与凋亡。最近发现与Wnt通路相关的CircRNA，如cZNF292、circβ-catenin、circZFR和circ_0067934在HCC中表达升高，与TNM分期和预后相关，并促进细胞增殖、迁移与侵袭；
circ_0004018和circ_0003418与肿瘤大小、TNM分期和HBsAg水平呈负相关，通过调节细胞增殖、迁移和侵袭，促进癌症的发展[30]。SNHG3在HCC中高表达，与肿瘤分期、肿瘤大小、转移、门静脉肿瘤血栓形成、复发呈正相关，SNHG3通过结合miR-128、miR-326和miR-214-3p，阻断下游靶mRNA，促进细胞增殖、凋亡、转移和侵袭与EMT[31]。circARNT2在HCC组织和细胞中上调，通过miR-155-5p/PDK1通路促进增殖、侵袭与顺铂耐药[32]。
3.2 ncRNA与代谢
ncRNA在糖代谢中发挥作用，有氧糖酵解是HCC的重要标志。研究表明，circRPN2通过Akt/mTOR通路促进糖酵解重编程，加速ENO1降解和调控miR-183-5p/FOXO1轴抑制肝癌有氧糖酵解和转移[33]。CAFs衍生的外泌体TUG1通过miR-524-5p/SIX1轴促进HCC细胞的迁移、侵袭和糖酵解[34]。HULC可增强LDHA和PKM2与FGFR1的结合，导致这两种酶的磷酸化增加，从而促进糖酵解[35]。LNCAROD通过增强SRSF3介导的PKM向PKM2的转换，以及海绵miR-145-5p上调PKM2，促进HCC细胞的增殖、迁移、侵袭、化疗耐药与有氧糖酵解[36]。近年来，发现从桑葚根分离的Morusin可显著抑制HCC细胞增殖与增加G1阻滞，下调cyclin D1、cyclin D3、cyclin E、CDK2、CDK4和CDK6，上调p21和p27，通过激活AMPK/ACC磷酸化，减弱p-Akt、mTOR、c-Myc、HK2、PKM2和LDH表达以及抑制细胞中的乳酸、葡萄糖和ATP，而具有明显的抗糖酵解作用，是一种有效的抗癌候选物质[37-38]。
ncRNA在肿瘤发生发展中发挥重要的作用，许多miRNA、lncRNA、circRNA与肿瘤密切相关，为提供肿瘤发生的新视角和潜在的治疗靶点。如从肿瘤组织、血液和粪便样本中，确定“理想的”诊断性标志物，对早期诊断与治疗具有重要价值[39]。基于ncRNAs复杂的空间结构和生物功能，选择性靶向肿瘤的ncRNAs，为研发小分子药物的新途径提供线索[40]，目前，发现黄酮类槲皮素可作用多种癌症相关的ncRNA，抑制癌变和癌症的发展[41]。选择天然化合物作为HIF-1抑制剂，加速抗癌药物的开发提供新的考虑[42]，如EGCG、nobiletin、Delphinidin等可下调HIF-1α通过多种途径抑制肿瘤转移与进展[43]。
综上所述，基于ncRNA在消化系统肿瘤中的作用为未来诊断与治疗开拓了广阔的前景。目前，ncRNA在临床上实际应用尚面临极大挑战与机遇，尚待今后进一步探索。
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