赖丽婷， 林润， 彭志华， 许明珠， 唐纯志， 崔韶阳
[1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东广州 510006；
2.广州中医药大学深圳医院（福田），广东深圳 518034；
3.南方医科大学深圳医院，广东深圳 518110]
脑卒中是一种高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的脑血管疾病，好发于中老年人，在最新的全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD）结果中，我国现患卒中的人数在全球排第一位[1]。脑卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是脑卒中主要的并发症之一。研究表明，PSCI 的发生率为24%～53.4%[2-3]，相比于无认知障碍患者，PSCI 不仅导致患者日常生活能力和社交能力下降，而且病死率也显著增高[4]。目前，临床上PSCI患者主要采用的治疗方式为药物治疗、精神行为症状治疗以及中西医康复治疗等[5-6]。从治疗效果上来看，已有研究表明，西医康复治疗如经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）疗法具有一定的临床疗效[7-8]。但随着现代医学的发展，研究如何结合中西医康复治疗以提高PSCI 患者疗效具有重大的临床意义。其中，针刺联合TMS 疗法由于安全有效已经被广泛应用于临床[9]，但仍缺乏相关的证据证实针刺联合TMS 疗法的临床疗效。本研究通过对针刺联合TMS 治疗PSCI 的随机对照试验进行全面检索与Meta 分析，评价针刺联合TMS 治疗PSCI 的有效性，以期为临床诊疗方案提供理论借鉴及循证医学的依据。
1.1 文献检索策略
计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、美国生物医学信息检索系统（PubMed）、荷兰医学文摘（Embase）、国际循证医学图书馆（Cochrane Library）等各大数据库，以及检索百度学术、Google Scholar 等其他途径补充文献。检索语言为中文和英文；
检索时间为各数据库自建库以来至2022 年4 月；
采取主题词联合自由词的方式进行检索，中文数据库检索式为：“中风”“脑卒中”“脑梗死”“脑出血”“认知功能障碍”“认知障碍”“针刺”“针”“经颅磁刺激”“重复经颅磁刺激”“TMS”“rTMS”等。英文数据库检索式为：“strokes”“cerebrovascular accident”“cerebrovascular apoplexy” “cognitive disorder”“cognitive deficit”“cognitive impairment”“acupuncture”“pharmacopuncture”“acupotomy”“scalp-acupuncture”“transcranial magnetic stimulation”“repetitive transcranial magnetic stimulation”“TMS”“RTMS”等。
1.2 文献纳入标准
（1）研究类型：针刺联合TMS治疗PSCI的随机对照试验，限中英文。（2）研究对象：①符合第4届全国脑血管病会议通过的诊断标准[10]，或国家中医药管理局制定的“中风病诊断及疗效评定标准”[11]，或临床诊断为脑卒中，并经头颅CT或MRI检查示脑梗死或脑出血的患者；
②经认知能力筛查记录表（Cognitive Capacity Screening Examination，CCSE）、简易精神状况检查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）筛查评定存在认知障碍的患者或符合参照Petersen 的诊断标准[12]患者；
③无意识、听力、视力及语言障碍等不利于进行认知功能评估者；
④无针刺及TMS 疗法禁忌症。（3）干预措施：试验分为治疗组和对照组，治疗组以针刺联合TMS 为主要疗法（针刺包括单纯针刺、电针、头皮针等，TMS 包括高频TMS、低频TMS 等）；
2 组同时包含常规治疗（包括常规药物治疗及常规康复训练）；
对照组不含针刺治疗。2 组除针刺外的其他治疗方法需一致，疗程不限。（4）结局指标：①主要结局指标：认知记忆功能包含MMSE 量表评分、MoCA 量表评分；
②次要结局指标：日常生活能力包含日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）评定或改良Barthel指数（Modify Barthel Index，MBI）等。
1.3 文献排除标准
（1）非随机对照试验；
（2）其他疾病所导致的认知障碍；
（3）重复发表的文献，则保留报道数据较完整的文献；
（4）综述、病例报道、专家经验、动物实验等。
1.4 文献筛选与资料提取
由两位研究者独立根据已获取文献的题目和摘要进行筛选，并对可能纳入的文献进行全文阅读后提取数据，提取的内容包括文献作者、发表时间、患者例数、年龄、病程、治疗组及对照组治疗措施、疗程、结局指标等一般情况。相互交换核对结果后对于意见不一致的文献则通过讨论或交由第三方裁决。
1.5 文献质量评价
两位研究员独立依据Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评估工具[13]对纳入研究进行偏倚风险评估，若评估结果出现分歧则与第三方讨论决定。评估内容包括随机方法，分配方案隐藏，对研究者，受试者和结局评估者盲法，结局数据完整性，选择性报告，其他偏倚等方面，满足所有标准为低风险，不能满足标准为高风险，相关信息未提及则为风险未知[14]。
1.6 统计学方法
采用RevMan 5.3 软件进行统计学分析。首先对各个纳入研究结果之间的异质性进行检验，异质性大小采用I2检测，当满足P＞0.10，I2＜50%时，使用固定效应模型合并统计量，若P≤0.10，I2≥50%，则说明各纳入研究间具有异质性，重新分析异质性可能来源后，对该因素采用亚组分析。敏感性分析采用逐一剔除法，以去除某篇文献后异质性结果没有改变说明Meta 分析结果稳定。采用加权均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）来分析连续性资料的统计量。所有分析均计算95%CI。若临床试验提供数据不足，只对其进行描述性分析。采用RevMan 5.3 软件绘制漏斗图，以此评估是否存在发表偏倚。
2.1 文献检索结果
按照制定的检索策略，初步检索出相关文献共646 篇，剔除重复文献后剩余377 篇；
通过阅读题目和摘要，排除非随机对照试验113篇，研究对象、干预措施不符合231 篇，剩余33 篇；
通过阅读全文，排除对照组含针刺20 篇，数据与结果描述相矛盾的文献1 篇，最终纳入12 篇文献，均为中文文献，共计713例患者。文献检索流程及结果见图1。
图1 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍文献检索流程图Figure 1 Flowchart of literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）
2.2 纳入文献基本特征
本次研究纳入的文献中，共纳入713 例患者，其中，治疗组358 例，对照组355 例。所有文献样本量介于30 ～100例之间，所纳入患者均报道在性别、年龄、病程等一般情况组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组采用的针刺方法主要是毫针刺、电针、头项针、全经针刺法、头皮针、醒脑开窍法等。详见表1。
表1 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍纳入文献基本特征Table 1 General data of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）（±s）
表1 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍纳入文献基本特征Table 1 General data of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）（±s）
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2.3 纳入研究的质量评价
本研究纳入的12 项研究中：在随机方法方面，有7 项研究[15-18，20，24-25]采用了随机数字表法进行随机分组，评定为“低风险”，有5 项研究[19，21-23，26]仅提到随机分组，但具体方法未交待，评定为“风险未知”；
在分配隐藏方面，所有研究均未提及分配隐藏，评定为“风险未知”；
关于盲法的使用，仅有李占标等[17]提及结局测量者盲法，其余研究均未提及对研究者和受试者使用盲法，评定为“风险未知”；
在结局数据的完整性方面，有9项研究[15-18，20，22，24-26]在报告结局数据时报告了所有受试者的例数，并与纳入研究的受试者例数一致，因此，评定为“低风险”，有3 项研究[19，21，23]在报告结局数据时未报告具体例数，并未报告脱落病例及脱落原因，评定为“风险未知”；
关于选择性报告研究结果，本研究纳入的所有文献中，因为其原始研究方案无法获取，故评价为“风险未知”；
其他，在基线资料的一致性方面，所有研究的基线资料都报道具有可比性，评定为“低风险”。方法学质量详细评价见表2，风险偏倚总结图见图2，偏倚风险分析见图3。
表2 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍纳入文献方法质量学评价Table 2 Literature quality evaluation of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）
图2 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍纳入研究的风险偏倚总结图Figure 2 Summary of risk bias of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of poststroke cognitive impairment（PSCI）
图3 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍纳入研究的偏倚风险分析Figure 3 Bias risk analysis of the included trials of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of poststroke cognitive impairment（PSCI）
2.4Meta分析结果
2.4.1 MMSE量表评分
在符合纳入标准的12 项研究中，共有8 项研究[17-19，21-22，24-26]报道了MMSE 量表评分。其中，治疗组217 例，对照组215 例，共432 例；
异质性检验结果显示，P= 0.007，I2= 64%，由于异质性I2＞50%，故采用随机效应模型进行Meta 分析。合并效应量显示：[MD=2.69，95%CI（1.93，3.44），P＜0.000 01]，试验组评分显著高于对照组，差异具有统计学意义。结果见图4。考虑异质性来源可能与对照组治疗方法有关，将对照组治疗方法分为常规治疗和常规治疗+TMS 行亚组分析，结果显示：异质性显著减小。对照组为常规治疗+TMS 的患者中，异质性检验结果显示：P= 0.12，I2=42%，合并效应量显示：[MD=3.02，95%CI（2.57，3.47），P＜0.000 01]，对照组为常规治疗的患者中，异质性检验结果显示：P= 0.33，I2=0%，合并效应量显示：[MD=1.85，95%CI（1.28，2.42），P＜0.000 01]，差异均具有统计学意义。结果见图5。
图4 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍文献MMSE评分的Meta分析森林图Figure 4 Meta-analysis forest diagram of MMSE score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）
图5 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍文献MMSE评分的亚组分析森林图Figure 5 Subgroups analysis of MMSE score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）
2.4.2 MoCA量表评分
在符合纳入标准的12 项研究，共有10 项研究[15-20，22-23，25-26]报道了MoCA 量表评分，其中9 项研究[15-19，22-23，25-26]的评分采用总分制。其中，治疗组263 例，对照组260 例，共523 例，通过异质性检验发现，异质性较小P= 0.17，I2= 31%，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，针刺联合TMS 治疗PSCI 的MoCA 评分改善率显著优于对照组，差异具有统计学意义[MD=2.53，95%CI（2.07，2.99），P＜0.000 01]。结果见图6。孙海花等[20]的评分采用各项目分别评分，发现治疗后，观察组执行、命名、延迟记忆、注意力及定向力评分均显著高于对照组和治疗前（P＜0.05）。
图6 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍文献MoCA评分的Meta分析森林图Figure 6 Meta-analysis forest diagram in MoCA score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）
2.4.3 ADL量表评分
在符合纳入标准的12 项研究中，有2 项研究[23，26]报道了ADL 量表评分的改善程度。其中，治疗组51 例，对照组51 例，共102 例，通过异质性检验发现，异质性较小P=0.87，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，针刺联合TMS 治疗PSCI的ADL 评分显著高于对照组[MD=15.33，95%CI（10.06，20.61），P＜0.000 01]，结果见图7。
图7 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍文献ADL 评分的Meta分析森林图Figure 7 Meta-analysis forest diagram in ADL score in literature on acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）
2.5 不良反应
在纳入的文献中，只有1 项研究[16]报道了不良反应。该研究报告了对照组中有2例患者出现轻微头晕不适，休息后缓解，试验组中有1例患者出现耐受范围内的心慌，完善相关检查后未发现异常。
2.6 敏感性分析
敏感性分析采用注意剔除单个研究的方法进行，结果显示，无明显改变，说明Meta 分析结果较稳定。
2.7 发表偏倚
将MoCA 量表结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚性检测，结果显示：漏斗图基本对称，存在发表偏倚的可能性较小。结果见图8。
图8 针刺联合经颅磁刺激（TMS）治疗脑卒中后认知障碍的发表偏倚漏斗图Figure 8 Funnel plot of the publication bias of acupuncture combined with transcranial magnetic stimulation（TMS）in the treatment of post-stroke cognitive impairment（PSCI）
脑卒中后认知障碍（PSCI）在中医学中根据其临床表现，可归属于“健忘”“痴呆”等范畴，病机多为虚实夹杂，实则痰浊瘀血痹阻脑络，虚则脏腑虚弱，清窍失养，而致神机失用。针刺具有调节阴阳、益气活血、祛痰通络等功效。《灵枢·刺节真邪》对此亦有明确记载：“泻其有余，补其不足，……用针若此，疾于解惑。”[27]现代研究发现，针刺可改善脑卒中后神经功能损伤[28]，抑制海马神经元的凋亡[29]，增加脑卒中患者的脑血流量以及认知相关区域连通性[30]，从而达到提高PSCI 患者的认知水平，改善日常生活能力。经TMS 疗法是一种无痛、无创的治疗方法，可刺激大脑皮质引起局部或远隔部位神经元兴奋性改变[31]，增加脑局部血流量[32]，改善PSCI 患者的认知功能[33-34]。在临床治疗上，针刺和TMS 两种疗法都已纳入PSCI患者的常规康复治疗范围，并且两种疗法的有机结合可显著改善PSCI 患者的认知功能及日常生活能力，促进患者的恢复。
本次Meta 分析结果表明，针刺联合TMS 在治疗PSCI 过程中，可明显改善患者认知功能，提高患者日常生活能力，且敏感性分析显示合并结果稳定。本次研究仍存在局限性：（1）纳入文献质量方法学评价不高，仅有7项研究采用随机数字表进行分组，其余研究仅提及使用了随机分组，但未描述具体采用的随机方法，且所有研究均未提及盲法和分配隐藏方案。（2）此次纳入的文献中缺乏国外研究文献，存在语种偏倚。（3）纳入文献的样本量较小，在一定程度上对评价结果和论证强度存在影响。（4）结局指标存在主观性，而且各个研究均未提及盲法的情况，提示了在疗效评价中量化指标的重要性，所以，在疗效评价方面，以后的临床科研设计需要更注意严谨性。
综上所述，基于现有证据，在改善PSCI方面，针刺联合TMS 治疗具有较大优势，但受纳入研究质量和数量的限制，上述结论尚需今后开展更多高质量、大样本、设计严格的随机对照试验进一步验证。
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