龚祖康，林文珍
（1.南宁市疾病预防控制中心，南宁 530023；
2.广西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室，南宁 530021；
3.广西高校生物分子医学研究重点实验室，南宁 530021）
猴痘是由猴痘病毒感染所引起的病毒性人畜共患病，猴痘病毒是一种包膜双链DNA 病毒，与天花病毒、牛痘病毒均属于痘病毒科的正痘病毒属，主要宿主为非洲啮齿类动物（如非洲松鼠、树松鼠、冈比亚袋鼠、睡鼠等）[1-2]。2022 年5 月7 日，英国证实首例本土猴痘确诊病例[3]，猴痘疫情迅速在美国、西班牙、巴西、法国、德国、英国、秘鲁、荷兰、加拿大等多个非猴痘流行国家蔓延。2022年7月23日，世界卫生组织（WHO）宣布猴痘疫情构成国际关注的突发公共卫生事件[4]，截至2022 年8 月1 日，美国疾病控制与预防中心（US CDC）统计显示，76 个非猴痘流行国家报告了25 047例猴痘病例，其中美国最多，为6 325例[5]。
猴痘病毒可通过直接接触感染性溃疡、体液、呼吸道飞沫以及被污染的衣物等传播。绝大多数猴痘病例是男性，多数发生在男同性恋、双性恋和男男性行为者[6]。猴痘临床表现类似天花，但传染性不如天花，此次非洲以外地区猴痘病例的临床表现不典型，皮疹局限于生殖器、会阴、肛周或口周，并出现淋巴结肿大、发热和疼痛等症状。
自1980 年WHO 宣布全球范围内消灭天花后，各国陆续停止了天花疫苗接种，在今年发生的猴痘病例中，未接种天花疫苗者占74%。目前尚无针对猴痘病毒的特异性治疗方案，局部疫情可使用天花疫苗、抗病毒药物和牛痘免疫球蛋白进行控制[7]。我国需警惕猴痘疫情输入，应制定应急预案和提高技术储备，本文就当前用疫苗预防猴痘和使用抗病毒药物治疗猴痘进行如下综述。
1.1 预防用疫苗
WHO 指出，控制猴痘疫情主要依靠公共卫生措施，包括监测、早发现病例、及时诊断并治疗病人以及追踪接触者[8]；
在保护易感者方面，接种天花疫苗在预防猴痘方面的有效率约为85%。目前有3类天花疫苗（MVA-BN、LC16、ACAM2000）获得许可，WHO 建议用天花疫苗（MVA-BN、LC16、ACAM2000）对有猴痘病毒暴露风险者进行暴露前预防和对猴痘病例密切接触者进行暴露后预防，但不建议针对猴痘疫情进行普通人群疫苗接种。
MVA-BN 是第3 代的非复制型天花疫苗，是丹麦巴伐利亚北欧公司开发的改良减毒活疫苗（安卡拉株），在欧盟、加拿大和美国分别以商品名ImvanexTM、ImvamuneTM、JynneosTM进行销售[8]。2013年MVA-BN被欧盟和加拿大批准用于预防天花，2019年MVA-BN 获得美国食品和药品管理局（USFDA）的许可用于预防天花和猴痘，同年加拿大将适应症扩展到猴痘[9]。虽然MVA-BN在欧盟没有取得预防猴痘的许可，但英国已用于应对猴痘[10]。MVA-BN为液体冷冻或冻干制品，两针剂皮下接种（间隔4周），用于18 岁及以上人群，包括孕妇和哺乳期妇女，免疫功能低下者、免疫抑制治疗者、特应性皮炎者等特殊人群，在疫情暴发的情况下可用于18岁及以下人群。接种MVA-BN 常见的副作用有注射部位反应（如疼痛、肿胀、瘙痒等）和全身反应（如肌肉疼痛、头痛、恶心等），严重的不良事件很少见。
LC16 是第3 代的低复制型天花疫苗，是日本KM Biologics公司生产的减毒活疫苗。1975年日本许可用于预防天花，2014 年USFDA 通过紧急试验性新药程序（IND）批准用于预防天花。LC16 为冻干制品，使用分叉接种针采取针刺法接种（单剂次），适用于婴幼儿和成年人，含孕妇和哺乳期妇女。接种LC16 后出现的副作用包括淋巴结肿大、发热、关节疼痛、皮疹以及接种部位红斑、肿胀，没有严重的不良事件报告。
ACAM2000 是第2 代的复制型天花疫苗，是美国Emergent BioSolutions 公司生产的减毒活疫苗。在美国，ACAM2000 被批准用于预防天花，通过IND 程序批准用于预防猴痘。ACAM2000 的剂型和接种方法与LC16 相同，适用18～64 岁的健康人群。ACAM2000 的接种禁忌证为免疫功能低下者（如白血病、艾滋病、器官移植、癌症扩散患者以及使用类固醇激素或抗癌药物治疗的患者），对患有湿疹、皮炎或牛皮癣等皮肤疾病者应谨慎接种。有接种ACAM2000后出现严重不良反应的报道，包括进行性牛痘、全面性牛痘、皮肤感染、多形性红斑和牛痘湿疹，在心血管系统表现有心肌炎、心包炎，在神经系统表现有疫苗后脑炎、脑脊髓炎或脑病[11]。
1.2 暴露前预防
WHO 建议暴露高风险的卫生工作者、接触正痘病毒的实验室人员、对猴痘进行诊断检测的临床实验室人员，以及各国疫情应对小组成员应进行暴露前接种。US CDC建议对有职业性暴露于正痘病毒风险的特定人群接种疫苗。
1.3 暴露后预防
猴痘的传播需要与有症状个体长期密切接触，短暂接触及按标准使用个人防护装备下的接触不属于高风险，无需进行暴露后预防接种[12]。WHO建议暴露风险为高度或中度时，应接种疫苗预防猴痘，最好在首次暴露后的4 d内接种，无症状情况下最长不超过14 d接种。
高度暴露风险是指未穿戴适当的个人防护装备，破损的皮肤或黏膜直接接触确诊、疑似猴痘病例的皮肤或呼吸道分泌物、体液（病变水疱或脓疱液）或受污染的材料（衣物、性用品等），具体情形包括：清洁被污染房间时吸入飞沫或灰尘；
体液飞溅导致黏膜暴露；
与猴痘患者的任何涉及黏膜的身体亲密接触、性接触或接触体液、污染物；
在潜伏期内与猴痘患者共同居住；
被受污染的物品划伤、割伤或穿刺伤[13]。
中度暴露风险是指未穿戴适当的个人防护装备，与有症状的猴痘患者在同一房间或室内近距离相处，具体情形包括：暴露者未佩戴口罩与未佩戴口罩的猴痘患者近距离相处（6 英尺内，累计3 h 或以上）；
暴露者完整的皮肤与猴痘患者皮肤损伤或体液的接触；
暴露者完整的皮肤与被猴痘患者污染的物品接触；
暴露者的衣服与有猴痘皮肤病变、体液的人及其污染物接触[13]。
2.1 支持性治疗
对轻度猴痘患者给予退热止痛等对症治疗，给予足够营养和适当补液，维持电解质平衡；
保持皮肤、口腔、眼睛及鼻腔的清洁，避免搔抓皮疹部位，注意监测皮疹病变引发的继发性细菌感染（如蜂窝组织炎、脓肿等）[14]。
2.2 并发症治疗
继发性细菌感染时给予抗生素治疗，根据病原菌培养分离鉴定和药敏结果调整治疗方案；
不建议预防性使用抗菌药物[14]。
2.3 抗病毒药物
目前已有几种抗病毒药物被批准用于治疗天花，已证明对动物猴痘有效，但抗病毒药物对人类猴痘的疗效仍有待深入研究[15]。WHO 建议抗病毒药物用于治疗有严重疾病风险、可能存在或发展为严重病例的猴痘患者。
2.3.1 特考韦瑞 特考韦瑞不仅获得欧洲药品管理局（EMA）的许可用于治疗天花、猴痘、牛痘，还获得USFDA 和加拿大卫生部的许可用于治疗天花[16]。US CDC 拥有授权，可在暴发猴痘疫情时批准使用特考韦瑞治疗人类猴痘。特考韦瑞有速释型口服胶囊和静脉注射两种剂型，口服剂型需每天服用两次，为期14 d；
对于体重在13 kg以下的患儿，可将药物与液体或半固体食物混合服用[17]。特考韦瑞通过靶向作用病毒包膜蛋白p37而抑制病毒包膜的形成，从而阻断病毒成熟的最后步骤和从感染细胞释放，最终抑制病毒在感染者体内的复制及传播。目前还缺乏特考韦瑞治疗人类猴痘的有效性数据，但多种动物（食蟹猴、新西兰白兔等）实验研究表明，在不同疾病阶段，使用特考韦瑞治疗的动物比安慰剂治疗的动物在猴痘病毒感染中的存活率有所提高，具有统计学意义[17]。一项359 例18～79岁健康成人的安全性研究（特考韦瑞的三期临床试验）表明，实验组与对照组的副作用大致相似，实验组的不良反应包括头痛12 例、恶心5 例、腹痛和呕吐各2 例[17-18]。对于感染猴痘病毒的临床重症患者，可使用特考韦瑞和布林西多福韦联合治疗；
特考韦瑞可与牛痘免疫球蛋白联合用于接种天花疫苗的并发症，如牛痘湿疹和进行性牛痘[18]。
2.3.2 布林西多福韦 布林西多福韦被EMA 批准用于治疗天花，它被证明对包括正痘病毒在内的双链DNA 病毒具有抗病毒活性。2021 年，被USFDA批准用于治疗天花[16]。其通过抑制聚合酶介导的DNA 合成来抑制猴痘病毒的复制。布林西多福韦为口服片剂或混悬剂，体重在48 kg 以上的成人服用剂量为200 mg，分两次服用，间隔1周[17]。服用该药可引起转氨酶升高以及腹泻、恶心、呕吐和腹痛等胃肠道不良反应，观察到谷丙转氨酶（ALT）和胆红素升高的病例，在392例受试者接受治疗2周后，7%的受试者ALT 升至正常值上限的3 倍，2%的受试者胆红素升至正常值上限的2 倍，但通常是可逆的，不需要停药[17]。由于存在胚胎毒性，WHO 不建议孕妇使用，建议计划怀孕妇女在用药期间采取避孕措施直至最后一次用药后2个月。由于其导致肝脏转氨酶和胆红素升高，建议用药前和治疗期间须进行肝功能检查[17-18]。US CDC指出，布林西多福韦（口服）是类似于西多福韦（静脉注射）的药物，与西多福韦相比，布林西多福韦治疗巨细胞病毒感染期间未观察到严重的肾毒性或其他不良事件，具有更好的安全性[19]。
2.3.3 西多福韦 西多福韦被USFDA 批准用于治疗巨细胞病毒，美国CDC允许在暴发猴痘疫情时使用其治疗人类猴痘。西多福韦通过抑制DNA 聚合酶从而抑制猴痘病毒的复制。西多福韦为静脉注射给药，其肾毒性和电解质异常已有报道。目前尚缺乏该药治疗人类猴痘有效的临床数据，但在实验室和动物研究中，药物显示出对正痘病毒的活性[17]。
2.4 牛痘免疫球蛋白
牛痘免疫球蛋白是接种过天花疫苗的个体产生的特异性抗体，被USFDA 批准用于治疗牛痘接种引起的并发症，包括牛痘湿疹、进行性牛痘、严重的全身性牛痘、有皮肤问题者的牛痘感染和牛痘病毒引起的异常感染[17]。目前还没有使用其治疗猴痘病毒感染的有效性数据，尚不清楚严重猴痘病例是否能从治疗中获益。US CDC允许在疾病暴发时使用其治疗正痘病毒。对于T细胞功能免疫缺陷的猴痘病毒暴露者，在无法接种天花疫苗的情况下，可预防性使用牛痘免疫球蛋白，但应做好监测并进行数据收集[17]。
随着国际交流及经贸往来的发展，猴痘疫情输入我国的风险不断增大[20]。为更好地保护民众的生命健康，猴痘疫情应引起各方重视，要制定防控预案、落实部门责任、加强监测预警、加大入境检疫[21]。同时，应加强人员业务培训和防控、诊疗指南等规范的宣贯执行；
开展相关科研和疫苗、药物储备，针对猴痘病毒的特性，研发更安全有效的诊断试剂、疫苗及抗病毒药物[22]。
人类猴痘的预后取决于多种因素，与既往天花疫苗接种状况、病毒分支、暴露程度、健康状况和并发症严重程度等有关。因此，根据猴痘患者发展为严重疾病的风险采取个性化治疗方案是最合理的策略。
综上所述，猴痘是一种具有全球公共卫生重要性的疾病，但猴痘病毒的自然史仍不确定，人类猴痘的疾病负担、流行病学及传播模式尚不清楚，特别是疫苗预防、抗病毒药物治疗的有效性、安全性仍缺乏临床数据支撑。因此，各国应加强相关研究。
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